Game-Changer oder Sackgasse?

Könnte die neue COVID-Pille die nächste Tamiflu-Saga werden?

von Maryanne Demasi, PhD

Der Hype: Diese Woche wurde in den Medien atemlos über Molnupiravir berichtet, ein neues antivirales Medikament zur Behandlung von COVID-19. Science.org beispielsweise bezeichnete das Medikament als „unzweifelhaft wegweisend“ und stützte sich dabei auf Angaben des Herstellers.

Dies weckte nicht nur die Hoffnung, dass COVID-19 einfach mit einer Tablettenkur behandelt werden könnte (wie es bei Tamiflu gegen Grippe behauptet wurde), sondern ließ auch den Aktienkurs des Unternehmens in die Höhe schnellen.

Wieder einmal haben wir uns auf die Wissenschaft in Form einer Pressemitteilung verlassen.

Es gab weder eine von Fachleuten überprüfte Veröffentlichung der Studie noch wurden die Daten im Studienregister veröffentlicht, so dass sich unser Wissen weitgehend auf die Pressemitteilung des Unternehmens beschränkt.

Der Aufkauf
Die australische Regierung sicherte sich den Kauf von 300.000 Kursen Molnupiravir von Merck (Co-Partner Ridgeback Biotherapeutics) in Erwartung der vorläufigen Registrierung des Medikaments beim Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG). Die Lieferung an das National Medical Stockpile könnte Anfang 2022 erfolgen.

In ähnlicher Weise hat die Biden-Administration 1,7 Millionen Packungen beschafft, bis die FDA eine Genehmigung für die Verwendung in Notfällen erteilt oder sie genehmigt. Sollte die Zulassung erteilt werden, wird Molnupiravir das erste orale antivirale Medikament für COVID-19 sein (eine orale Formulierung von Remdesivir ist in Vorbereitung).

Merck ergriff die Gelegenheit, schon früh in der Pandemie mit der Erprobung von Molnupiravir als potenzielles COVID-19-Medikament zu beginnen. Das Unternehmen verfügte bereits über Ivermectin, das ebenfalls antivirale Eigenschaften hat und von der FDA zur Behandlung von Würmern zugelassen ist.

Als Merck jedoch die Verwendung von Ivermectin für COVID-19 öffentlich in Misskredit brachte, obwohl einige frühe Studien seine Wirksamkeit bewiesen, vermuteten viele, dass es sich um einen strategischen Schachzug des Unternehmens handelte, Ivermectin (das billig ist und keinen Patentschutz mehr genießt) aus dem Programm zu nehmen, um Platz für sein neues, hochprofitables Medikament zu schaffen.

Molnupiravir wird etwa 700 US-Dollar pro Kurs kosten und soll dem Unternehmen bis zum Ende dieses Jahres bis zu 7 Milliarden US-Dollar einbringen.

Merck hat verschiedene Vereinbarungen mit Regierungen getroffen und Lizenzvereinbarungen mit mehreren indischen Unternehmen geschlossen, die Generika herstellen. Indische Unternehmen planen jedoch, das Medikament viel billiger anzubieten, Berichten zufolge zu einem Preis von etwa 12 US-Dollar für eine fünftägige Behandlung.

Das Medikament
Molnupiravir – das sich noch in der Erprobungsphase befindet – kann die Produktion von RNA-Viren wie SARS-CoV-2 hemmen. Es wird zu Beginn des Krankheitsverlaufs als Tablette für fünf Tage verabreicht.

In der Pressemitteilung veröffentlichte Merck die „Zwischenanalyse“ seiner Phase-3-Studie MOVe-OUT mit 775 „Risikopatienten“. Beeindruckend ist, dass das Medikament die Zahl der Krankenhausaufenthalte in den ersten 29 Tagen halbierte (7 % gegenüber 14 % unter Placebo, p=0,001), und dass bei Patienten, die Molnupiravir erhielten, keine Todesfälle gemeldet wurden, gegenüber 8 Todesfällen in der Placebogruppe.

Insgesamt scheint Molnupiravir weniger wirksam zu sein als „monoklonale Antikörper“, die die Zahl der Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle bei Erwachsenen mit leichten bis mittelschweren COVID-19-Symptomen um 79 % reduzieren, die aber durch Injektion verabreicht werden müssen.

Zum jetzigen Zeitpunkt sagt Merck, dass sein Medikament gegen die Varianten gamma, delta und mu wirksam ist, aber seine langfristige Wirksamkeit ist unbekannt, da wie bei allen antiviralen Medikamenten die Fähigkeit, gegen ständig mutierende Viren vorzugehen, mit der Zeit abnehmen kann.

Die Schäden
Es gibt nur wenige öffentlich zugängliche Informationen über die schädlichen Wirkungen von Molnupiravir.

Nicht von Experten begutachtete Ergebnisse einer Phase-2a-Studie mit 202 Probanden ergaben, dass Molnupiravir „ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil“ aufweist.

In der Pressemitteilung von Merck heißt es, dass die Häufigkeit von Schäden im Zusammenhang mit Molnupiravir in der Zwischenanalyse der Phase 3 zwischen der Medikamenten- und der Placebogruppe „vergleichbar“ war (12 % bzw. 11 %).

In einer kürzlich in Nature veröffentlichten Studie wurde festgestellt, dass Molnupiravir „mutagen“ ist, d. h. es erhöht die Häufigkeit viraler RNA-Mutationen und beeinträchtigt die Replikation von SARS-CoV-2 in Tiermodellen und beim Menschen.

Mutagene Arzneimittel können Geburtsfehler oder Krebs verursachen, weshalb die an der Studie teilnehmenden Männer gebeten wurden, keine Spermien zu spenden und sich zu verpflichten, auf Sex zu verzichten oder zu verhüten. Frauen durften nicht schwanger sein oder stillen.

In einer anderen Studie, die im Journal of Infectious Diseases veröffentlicht wurde, wurde berichtet, dass der anfängliche Metabolit von Molnupiravir in Tierzellkulturen Mutationen verursachte und ein Risiko für den Wirt darstellen könnte.

Laut Merck gibt es jedoch keinen Grund zur Sorge. „Die Gesamtheit der Daten aus diesen Studien deutet darauf hin, dass Molnupiravir in In-vivo-Säugetiersystemen nicht mutagen oder genotoxisch ist“, sagte ein Sprecher des Unternehmens.

Ist das ein Déjà-vu?
Die Aufregung um neue, aber unbewiesene COVID-19-Therapien scheint ein wiederkehrendes Ereignis zu sein.

Im Mai 2020 wurde Remdesivir als „Wundermittel“ angepriesen, nachdem vorläufige Daten aus einer placebokontrollierten Studie mit 1063 Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden waren.

Der ungezügelte Enthusiasmus veranlasste die Regierungen vieler Länder, sofort zu erklären, dass sie Remdesivir für die Behandlung von COVID-19 bei Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen, zur Verfügung stellen würden.

Als Remdesivir jedoch von der WHO (Solidaritätsstudie) an 405 Krankenhäusern in 30 Ländern getestet wurde, zeigten die einige Monate später veröffentlichten Ergebnisse, dass es keine Auswirkungen auf die Gesamtsterblichkeit, die Einleitung der Beatmung oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts hatte.

Angesichts dieser Ergebnisse gab die WHO eine Erklärung ab, in der sie von der Verwendung von Remdesivir abriet. Dennoch verwenden viele Krankenhausärzte das Medikament weiterhin zur Behandlung von COVID-19.

Fehlende Studiendaten von Merck?
Die Phase-3-Studie von Merck wurde vorzeitig abgebrochen. Die Zwischenanalyse umfasste nur Daten von 775 Probanden, obwohl 90 % der vorgesehenen Gesamtzahl (1850 Probanden) rekrutiert worden waren. Die Daten der verbleibenden Probanden sind unveröffentlicht.

Ein unabhängiges Sicherheitsüberwachungsgremium kam zusammen mit der FDA zu dem Schluss, dass die Zwischenergebnisse so „überzeugend“ waren, dass es wahrscheinlich unethisch war, den Probanden die Behandlung zu verweigern, die das Placebo einnahmen.

Laut Clinicaltrials.gov hatte Merck auch eine weitere Studie angemeldet, um die Wirksamkeit von Molnupiravir bei Patienten mit COVID-19 zu untersuchen. Am 9. September 2021 wurde die Studie jedoch „aus geschäftlichen Gründen“ abgebrochen, was zu der jüngsten Ankündigung führte.

In einer Pressemitteilung von Merck heißt es: „Nach einer Zwischenanalyse der Daten kam man zu dem Schluss, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Studie einen klinischen Nutzen bei hospitalisierten Patienten zeigt. Die Entscheidung wurde getroffen, die Studie abzubrechen“.

Auch diese Daten, einschließlich der Schäden des Medikaments bei Krankenhauspatienten, bleiben unveröffentlicht.

Könnte dies die nächste Tamiflu-Saga werden?
Tamiflu, ein antivirales Medikament, das als Rettung für Grippekranke angepriesen wurde, veranlasste Regierungen in aller Welt, das Medikament für den Fall einer Pandemie zu horten, was dem Hersteller Roche Milliarden einbrachte.

Zu diesem Zeitpunkt beruhte das Wissen über Nutzen und Schaden des Medikaments auf in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlichten Studien. Es gab jedoch auch unveröffentlichte Studien, die nie das Licht der Welt erblickt hatten.

Es bedurfte des heldenhaften Einsatzes mehrerer Forscher sowie einer Kampagne des BMJ, um Roche zur Freigabe der zugrunde liegenden klinischen Studiendaten für eine unabhängige Prüfung zu bewegen.

Nachdem alle unveröffentlichten Daten einer unabhängigen Analyse unterzogen worden waren, stellte sich heraus, dass Tamiflu die Zahl der Krankenhauseinweisungen, die Zahl der sekundären Komplikationen und die Zahl der Infektionen der unteren Atemwege nicht verringern konnte, wie ursprünglich von Roche behauptet.

Der einzige Nutzen, den die Forscher feststellten, bestand darin, dass Tamiflu die Zeit bis zum ersten Abklingen der Symptome um 17 Stunden verkürzen konnte – ein trivialer Effekt für ein teures Medikament.

Das berichtet das BMJ:
Die WHO empfahl Tamiflu, hatte aber die zugrunde liegenden Daten nicht überprüft.
Die Europäische Arzneimittelagentur genehmigte Tamiflu, hatte aber die zugrunde liegenden Daten nicht überprüft. Die CDC befürwortete den Einsatz und die Bevorratung von Tamiflu auf der Grundlage der 6-seitigen, vom Hersteller finanzierten zusammengefassten Analyse von 10 klinischen Studien, hatte aber die zugrunde liegenden Daten nicht überprüft. Die Mehrzahl der Phase-3-Studien von Roche wurde ein Jahrzehnt nach ihrem Abschluss nicht veröffentlicht.

Seitdem hat einer der an der Aufdeckung des Skandals beteiligten Forscher, Prof. Tom Jefferson, in den USA rechtliche Schritte gegen Roche eingeleitet. Er behauptet, das Unternehmen habe die Bundes- und Landesregierungen betrogen, indem es fälschlicherweise behauptete, Tamiflu könne ein wirksames Mittel zur Eindämmung einer Grippepandemie sein.

In der Klage wird die Rückerstattung von Steuergeldern in Höhe von über 4,5 Milliarden US-Dollar für „gefälschte wissenschaftliche Schlussfolgerungen“ und für „eine leistungsstarke Marketing- und Lobbykampagne zur Täuschung der Regierung über die Wirksamkeit von Tamiflu bei der Bekämpfung einer Grippepandemie“ gefordert.

Lehren aus Tamiflu
Die Aufdeckung von Studien, die der Pharmakonzern über ein Jahrzehnt lang verheimlicht hatte, war letztlich erfolgreich und trug dazu bei, eine Bewegung für mehr Transparenz bei klinischen Studiendaten und einen besseren Zugang zu ihnen anzustoßen.

Angesichts des Medienrummels um Molnupiravir überlegt Prof. Jefferson, welche Lehren aus dem Tamiflu-Skandal gezogen werden können.

„Wenn alle für den Nutzen und Schaden eines Medikaments relevanten Daten verfügbar sind, können wir klinische Entscheidungen treffen“, sagt Prof. Jefferson.

„Die Geschichte ist voll von sehr teuren ‚Wundermitteln‘, die sich auf lange Sicht als untauglich erwiesen haben. Die Medien und diejenigen, die in Krisenzeiten die Stimmung anheizen, sollten für ihr Handeln zur Rechenschaft gezogen werden. Wir hoffen, dass die Lehren daraus gezogen wurden“, fügte er hinzu.

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Der Beitrag erschien im englischen original zuerst hier: https://maryannedemasi.com/blog/f/could-the-new-covid-pill-molnupiravir-be-another-tamiflu-saga

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